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靶向药物:让基因组中“捣乱”分子保持沉默

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发表于 2018-12-20 10:27:37 | 显示全部楼层 |阅读模式
  从开刀到化疗,从民间偏方到进口“神药”,人们谈癌色变,癌症患者及其家人煎熬难耐。时下,癌症靶向治疗药物备受推崇,这些药物的工作原理是什么?如何减轻或修复导致癌症的基因组损伤?
  近日,武汉大学基础医学院李枫教授团队和中国科学院北京基因组所吕雪梅研究员合作,在肿瘤学研究领域的国际权威杂志《癌症研究》上在线发表论文称,他们发现组蛋白去甲基化酶(KDM4B)在肿瘤细胞中扮演重要角色,或为癌症治疗找到一个全新靶点。
  一类随机“跳跃”的重复序列
  什么原因会造成基因组受损或突变,进而诱导癌症发生?
  研究表明,人的基因组中存在一类可以“跳跃”的重复序列,在漫长的历史演变中扩增或者改变位置。这种序列称为转座子,其中有一类RNA转座子,又称为逆转录转座子,以RNA为媒介进行转座,其复制方式通常被形容为“复制—粘贴”模式,即首先通过转录合成RNA中间体,再以该RNA为模板逆转录合成DNA并整合入基因组其他位置。
  转座子于基因组而言,是一把双刃剑。“跳跃”在基因组的进化中起到了重要作用,而随机无序的“跳跃”会破坏基因组,造成不稳定性,进一步损伤基因组,导致基因突变。
  通俗来说,这种“跳跃”好比在道路上开车,在恰当时间、合适位置进行正确超车,既可提高通行效率也有益于道路畅通。若在道路中随意穿行、强行超车、别车,就会造成道路拥堵,甚至交通瘫痪,此时,就得寻求外力帮助。逆转录转座子就是基因组中的“捣乱”分子,它们越活跃,基因组损伤越大。
  抑制KDM4B,减轻基因组损伤
  近年研究表明,逆转录转座子在肿瘤组织中拷贝数增加,而且更活跃,但其调控机制和生物学功能还不是很清楚。LINE-1就是其中一种,它在基因组中含量较大,平时是沉默状态,但在肿瘤细胞中却显得比较活跃。

  在武汉大学博士生向莹为第一作者、李枫教授和吕雪梅研究员为共同通讯作者的论文中,课题组发现KDM4B是LINE-1的转录调控因子,并驱动功能活跃的LINE-1在基因组中跳跃,引起DNA损伤以及基因组的不稳定,从而可能促进肿瘤的发生发展。研究还首次揭示了KDM4B对逆转录转座子的调控,并与基因组不稳定联系起来,从全新角度解释了KDM4B在肿瘤细胞中高表达的致病分子机理。
  KDM4B能催化“H3赖氨酸9三甲基化(H3K9me3)”这一组蛋白的去甲基化反应,在乳腺癌、结肠癌、卵巢癌、肺癌和前列腺癌中均有高表达,在肿瘤发生发展中所扮演重要角色。李枫课题组系统性分析了H3K9me3在全基因组元件中的分布,结果显示很大部分富集在LINE-1元件,而受KDM4B调控的H3K9me3主要分布在功能活跃的LINE-1上。
  进一步研究发现,过度表达KDM4B后的H3K9me3去甲基化,会导致LINE-1拷贝数、转座活性和DNA损伤程度增加,而使用KDM4B抑制剂,能减轻LINE-1介导的DNA损伤。
  卤水点豆腐,一物降一物。KDM4B通过激活LINE-1促进DNA损伤,反过来抑制KDM4B也可减少LINE-1介导的DNA损伤。
  李枫表示,他们团队的研究目标就是不断找寻癌症治疗的靶点,一个一个去攻克,而对KDM4B的功能抑制,就是又一个全新靶点。
  李枫介绍,世界范围内,癌症治疗的靶点已找到不少,靶向治疗药物也成为研究热点。目前,在不开刀、不化疗情况下,已有通过靶向治疗让人体肿瘤细胞逐步减少甚至检测不到的案例。
  下一步,他们将开展KDM4B抑制剂的动物试验、小鼠癌症模型验证,验证其作为靶标在肿瘤治疗中的可行性和安全性,为人体临床研究做准备。
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